The objective of the study was to evaluate the predictive value of plasma D-dimer at admission after acute ischemic stroke, and to assess its effect on short-term functional outcome.
Fasting plasma D-dimer was measured in 290 consecutive patients (61.7% men, mean age 67.0±12.3 years) within 3 days after the onset of acute ischemic stroke. The outcomes were measured at 3-months after stroke onset, by the modified Rankin Scale (mRS).
Atrial fibrillation, hypertension, diabetes and involvement of the insular cortex, the levels of serum high sensitive C-reactive protein and D-dimer, as well as incidence of women and age, were all significantly higher in the poor outcome group (
Plasma D-dimer level is a useful marker for short-term outcomes in acute ischemic stroke, and may have a role in risk stratification for predicting a poor outcome.
한국에서 뇌졸중은 암과 심장질환 다음으로 사망률이 높은 질환이다. 뇌졸중 치료의 발전, 병원 내의 치료시스템의 개선, 뇌졸중 증상에 대한 대중들의 인식 향상으로, 2012년에 심장질환보다 사망률이 낮아졌다. 하지만, 2012년 뇌졸중의 사망률은 100,000당 51.1로 여전히 높은 사망률을 보이고 있다[
혈장 D-이합체는 섬유소분해산물(fibrin degradation product)이며, 섬유소 침착과 안정 및 응고 항진을 나타내는 신뢰할 수 있고 민감한 표지자이다[
혈장 D-이합체와 뇌졸중 예후와의 연구에서 D-이합체가 불량 예후의 독립적인 인자라는 보고들과[
본 연구는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 혈장 D-이합체가 단기 예후에 어떤 영향을 미치는 지를 살펴보고, 급성 허혈성 뇌졸중의 단기 예후에 대한 예측인자로서의 가치를 알아보고자 하였다.
본 연구는 2011년 3월부터 2014년 6월까지 한 대학병원 신경과에 입원하여 신체검사와 뇌영상을 통해 급성 허혈성 뇌졸중으로 진단된 환자를 대상으로 하였다. 허혈성 뇌졸중은 Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST)에 의해 분류하였다[
연구대상에 포함된 환자들의 임상적인 자료는 의무기록과 면담을 통해 얻었다. 대상 환자의 병력, 과거력, 뇌혈관질환에 대한 위험인자들이 수집되었고, 혈액검사, D-이합체, 심전도, 심초음파, 컴퓨터단층촬영, 자기공명영상, 컴퓨터단층촬영 혈관조영술이나 자기공명영상 혈관조영술이 시행되었다. 고혈압은 뇌졸중 급성기를 지나고 안정된 상태에서 수축기혈압 140 mmHg 이상이거나, 이완기혈압 90 mmHg 이상이 두 번 이상 있는 경우로 하였고, 현재 고혈압 약을 복용 중인 경우는 혈압의 여부에 상관없이 고혈압으로 정의하였다. 당뇨병 치료를 받았거나 입원 후 공복 혈당이 126 mg/dL 이상이거나 경구포도당내성검사에서 2시간 째 혈당이 200 mg/dL 이상인 경우, 당화혈색소가 6.5 이상인 경우를 당뇨병으로 하였다. 고지혈증은 공복시 총 콜레스테롤 240 mg/dL 이상 혹은 저밀도지질단백 160 mg/dL 이상이거나 고지혈증 약을 복용중인 경우로 하였다.
혈장 D-이합체 검사는 입원 후 다음날 아침 공복에 시행되었으며, 대부분의 대상군에서 내원 24시간 이내에 검사가 시행되었다. D-이합체는 STA-R Evolution 응고검사법 (Diagnostica Stago, Asnieres, France)을 이용한 면역혼탁법 (immunoturbidometry)으로 측정하였다.
모든 대상군에는 뇌 자기공명영상이 시행되었고, 섬피질 침범은 확산강조영상(diffusion-weighted image)을 통하여 침범여부를 확인하였다.
예후는 발병 3개월 후 mRS (modified Rankin Scale)로 평가하였다[
연속형 변수는 평균±표준편차로, 범주형변수는 빈도와 퍼센트로 표현했다. 좋은 예후군과 불량 예후군 간의 여러 변수들의 특성을 알기위해 Chi-square,
급성 허혈성 뇌졸중 환자는 총 290명이고, 평균연령은 67.0±12.3세이다. 남성은 179명(61.7%)이며, 여성은 111명 (38.3%)이다. 고혈압 77.6%, 당뇨병 38.6%, 고지혈증 29.0%, 심방세동 19.0%, 관상동맥질환 9.0%의 순으로 동반질환이 있었고, 흡연은 47.1%, 음주는 39.4%를 차지했다. 자기공명 확산강조영상으로 확인된 섬피질의 침범은 49명(16.9%)이었다. 입원시의 미국국립보건원뇌졸중척도(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) 점수는 4.1±4.7점이었고, 3개월 후 mRS는 1.8±1.7을 보였다(
허혈성 뇌졸중의 TOAST 분류에 따르면, 큰동맥죽경화증(large artery atherosclerosis) 64명(22.1%), 작은동맥 폐색(small-vessel occlusion) 79명(27.2%), 심장성색전증 (cardioembolism) 50명(17.2%), 기타 원인(other determined) 3명(1.0%), 원인불명(undetermined) 94명(32.4%)이었다 (
좋은 예후군과 불량 예후군은 각각 224명과 66명이었다. 좋은 예후군은 남성(63.6%)이 많았고, 불량 예후군은 여성(51.5%)이 많았다. 나이는 불량 예후군에서 좋은 예후군보다 많았다. 고혈압, 당뇨병, 관상동맥질환, 울혈성심부전, 심방세동의 병력에서는 불량 예후군에서 유의하게 빈도가 높았다. 흡연과 음주는 오히려 좋은 예후군에서 높게 나타났다 (
D-이합체는 좋은 예후군에서 0.5±1.0 µg/mL이었고, 불량 예후군에서 1.9±3.6 µg/mL로 불량 예후군에서 유의하게 높았다(
불량 예후군을 예측하기 위한 최적의 D-이합체 값을 알아보기 위해 ROC curve를 이용해 분석한 결과 결정치는 0.35 µg/mL 이며, 민감도 70%와 특이도 63%를 보였다. Area under the curve (AUC)는 0.71이었다(
불량 예후에 관련된 인자들은 성별, 나이, 고혈압, 당뇨병, 심방세동, 섬피질 침범, 심박수, 추정사구체여과율, 혈청 알부민, hs-CRP, CK-MB, D-이합체, NIHSS 점수였다. 불량 예후에 관련된 인자들을 독립변수로, 불량한 예후를종속변수로 하였으며, NIHSS 점수를 독립변수에 포함하지 않은 모형과 포함한 모형으로 다중로지스틱회귀분석을 하였다.
NIHSS 점수를 독립변수에 포함하지 않은 모형에서 불량 예후와 독립적으로 관련이 있는 혈청생체표지자는 D-이합체와 hs-CRP이었고, D-이합체의 교차비는 1.24였다(
본 연구는 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 단기 예후를 예측하는데 도움이 되는 표지자로서 혈장 D-이합체의 유용성을 알아보고자 하였다. D-이합체가 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 단기 예후를 예측할 수 있는 인자인지 확인하기 위해 두 모형으로 다중로지스틱회귀분석을 하였다. NIHSS 점수를 포함하지 않은 모형에서 D-이합체가 독립적으로 관련된 변수로 선정되었지만, 포함한 모형에서는 그렇지 않았다. D-이합체가 단기 예후에 직접적으로 영향을 주기보다는 발병 당시 뇌졸중 중증도와 관련이 있고, 이차적으로 단기 예후에 영향을 주었을 가능성이 있다. 하지만, 본 연구에서 D-이합체는 입원시 NIHSS 점수를 조정(adjust)한 후에도 3개월 째 mRS와 양의 상관관계를 보였다. 상기 가능성에 대해서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
다른 연구들보다 본 연구의 대상군은 비교적 임상 상태가 심하지 않은 환자들이 많이 분포되어 있었다. NIHSS 점수가 평균 4점 정도로 낮았고, mRS가 2점 이하도 77%를 차지했다. 연구기간 동안의 뇌졸중 환자 중에 추적관찰이 이루어지지 않은 환자들이 제외되었는데, 이 중에 장애 정도가 심한 환자가 제외되었을 가능성이 높다. 퇴원 후 요양병원이나 재활병원으로 전원되어 외래 추적관찰이 되지 않았거나, 장애가 심하여 외래방문을 하지 않았을 가능성이 높다. 따라서, 불량 예후군의 환자 수가 적었을 것이다. 본 연구는 단일기관 연구이고, 대상군에 예후가 좋았던 환자들이 상대적으로 많이 포함되어 있어 전체 허혈성 뇌졸중을 모두 대변한다고 보기는 어렵다.
혈장 D-이합체는 일반적으로 정맥의 혈전색전증과 폐동맥색전증의 진단을 위해 주로 사용되는 표지자로 알려져 있으며[
혈장 D-이합체 측정은 발병 3일 이내에 입원한 사람을 대상으로 입원 24시간 이내에 대부분 이루어졌고, 주로 발병 24시간 이내에 측정되었다. 혈장 D-이합체의 수치의 변동은 뇌졸중의 아형에 따라 차이가 있다라는 연구 결과도 있으며, 뇌경색 발병 7일까지는 거의 일정한 수준을 유지하는 것으로 알려져 있다[
허혈성 뇌졸중의 예후 결정에 관여한다고 알려진 인자는 나이, 성별, 심부전, 뇌졸중 병력, 뇌졸중 중증도, 당뇨병이 있다[
D-이합체는 고령, 신경학적 장애가 심한 경우, 허혈성 뇌병변이 큰 경우, 심장색전과 큰동맥죽경화증인 경우, 불량 예후인 경우에 증가한다고 한다[
D-이합체가 예후와 관련에 대해서 관련이 있다는 보고[
급성 허혈성 뇌졸중에서의 연구는 D-이합체가 급성뇌졸중의 정도와 단기 예후와 관련이 있다고 한다[
뇌졸중에서 D-이합체의 임상적인 가치는 분명히 있다. 뇌졸중 유형 간의 차이가 있고, 뇌졸중에서 암과의 관련이나 정맥혈전이나 폐색전과의 관련도 알려져 있다. 본 연구에서는 큰동맥죽경화증과 원인불명에서 불량 예후군은 좋은 예후군에 비해 각각 유의하게 높은 D-이합체를 보였지만, 다른 유형에서는 좋은 예후와 불량 예후군에서 D-이합체의 유의한 차이는 없었다. 각 군에서의 대상자 수가 적어서 한계는 있지만, TOAST 분류 각 유형에서 불량 예후군에서 D-이합체 평균치는 좋은 예후군 보다 높았다. D-이합체가 과응고성을 보이지 않는 것으로 알려진 군에서도 불량 예후군에서 D-이합체 평균치가 좋은 예후군 보다 높게 나온 것은 높은 D-이합체가 뇌혈관 내에서 혈전형성을 반영하였거나, 전신적인 과응고성[
본 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, 대상을 급성 허혈성 뇌졸중 환자로 한정하여 정상 대조군과의 비교가 없다는 점이다. 둘째, 불량 예후의 환자수가 좋은 예후군보다 많이 적다는 점이다. 셋째, 본원에 방문한 환자 만을 대상으로 한 단일기관 연구여서 전체 허혈성 뇌졸중 환자를 대변한다고 보기에 어려움이 있다. 넷째, 급성 허혈성 뇌졸중에서 심부정맥혈전증을 동반한 경우를 배제하기 위한 말초혈관초음파가 이루어지지 않아 심부정맥혈전증에 의한 D-이합체 상승을 배제할 수 없다. 추후에 더 많은 대상자로 전향적 연구를 하는 것이 필요할 것이다.
본 연구는 급성기 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 예후를 평가하는 혈액 표지자의 역할에 대한 연구이다. 기존의 여러 질환에서 혈장 D-이합체가 가지는 진단 및 예후 인자로서 역할을 허혈성 뇌졸중에 적용하여 D-이합체가 단기 예후의 예측에 주요 인자가 될 수 있음을 알 수 있었다.
급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 높은 혈장 D-이합체는 불량 예후와 관련이 있었고, TOAST 분류에 따른 큰동맥경화증과 원인불명에서 높은 D-이합체는 불량 예후와 관련이 있었다. 혈장 D-이합체는 급성 허혈성 뇌졸중의 단기 예후 위험도 예측에 역할을 할 수 있을 것으로 여겨지며, 전향적인 연구를 통해 단기 및 장기 예후에 미치는 연구를 하는 것이 D-이합체의 예후 인자로서의 역할을 이해하는데 좀 더 도움이 될 것이다.
Difference of plasma D-dimer levels according to stroke etiology. Plasma D-dimer levels were not significantly different according to stroke etiology defined by TOAST classifications (
Correlation between plasma D-dimer levels and NIHSS on admisson (A) and mRS (B) on 3 months. NIHSS on admisson (A) and mRS (B) on 3 months were significantly correlated with plasma D-dimer levels. NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; mRS, modified Rankin Scale.
ROC curve. The cut-off value of serum D-dimer level for prediction of the poor outcome was 0.35 µg/ml (sensitivity 0.70, specificity 0.63, AUC 0.71). ROC, receiver operating characteristic; AVC, area under the curve.
Baseline demographics and clinical characteristics of the acute ischemic stroke patients according to good or poor outcome groups
Clinical parameter | All (n=290) | Good outcome mRS ≤2 (n=224) | Poor outcome mRS >2 (n=66) | |
---|---|---|---|---|
Mean age (years) | 67.0±12.3 | 64.2±11.6 | 76.5±9.6 | <0.001 |
Females, n (%) | 111 (38.3) | 77 (34.4) | 34 (51.5) | 0.012 |
Hypertension, n (%) | 225 (77.6) | 167 (74.6) | 58 (87.9) | 0.023 |
Diabetes, n (%) | 112 (38.6) | 79 (35.3) | 33 (50.0) | 0.031 |
Hyperlipidemia, n (%) | 84 (29.0) | 64 (28.6) | 20 (30.3) | 0.785 |
Coronary artery disease, n (%) | 26 (9.0) | 14 (6.3) | 12 (18.2) | 0.003 |
CHF, n (%) | 13 (4.5) | 5 (2.2) | 8 (12.1) | 0.001 |
Atrial fibrillation, n (%) | 55 (19.0) | 26 (11.6) | 29 (43.9) | <0.001 |
Smoking, n (%) | 136 (47.1) | 113 (50.7) | 23 (34.8) | 0.024 |
Alcohol, n (%) | 114 (39.4) | 100 (44.8) | 14 (21.2) | 0.002 |
Systolic BP (mmHg) | 158.9±27.9 | 158.9±28.4 | 158.9±26.6 | 0.999 |
Diastolic BP (mmHg) | 88.7±17.0 | 88.9±16.2 | 88.0±19.6 | 0.751 |
Heart rate (/min) | 79.3±17.3 | 77.9±15.8 | 84.2±21.1 | 0.026 |
BMI (kg/m2) | 24.0±3.3 | 24.1±3.2 | 23.4±3.6 | 0.193 |
eGFR (mL/min/1.73m2) | 91.1±28.6 | 95.8±27.3 | 74.9±27.1 | <0.001 |
Albumin (g/dL) | 4.15±0.44 | 4.19±0.41 | 3.98±0.52 | 0.003 |
Glucose fasting (mg/dL) | 115.4±46.6 | 108.9±35.6 | 136.7±67.6 | 0.004 |
Total cholesterol (mg/dL) | 191.8±45.5 | 191.1±42.9 | 194.1±53.5 | 0.679 |
HDL (mg/dL) | 48.1±14.6 | 47.7±13.9 | 49.4±16.9 | 0.434 |
Triglycerides (mg/dL) | 149.9±95.9 | 156.7±101.3 | 126.9±70.8 | 0.008 |
LDL (mg/dL) | 114.2±41.1 | 114.2±39.5 | 114.4±46.6 | 0.969 |
hs-CRP (mg/dL) | 0.8±2.4 | 0.6±1.7 | 1.8±3.9 | 0.021 |
Homocystein (uMol/L) | 13.6±7.4 | 13.9±7.8 | 12.7±5.8 | 0.330 |
CK-MB (U/L) | 2.9±3.4 | 2.5±2.5 | 4.2±5.1 | 0.008 |
D-dimer (pg/mL) | 0.8±2.0 | 0.5±1.0 | 1.9±3.6 | 0.005 |
Insular involvement, n (%) | 49 (16.9) | 24 (10.7) | 25 (37.9) | <0.001 |
NIHSS on admission | 4.1±4.7 | 2.3±2.3 | 10.0±5.9 | <0.001 |
mRS on 3 month | 1.8±1.7 | 1.0±0.7 | 4.5±1.1 | <0.001 |
CHF: congestive heart failure, BP: blood pressure, BMI: body mass index, eGFR: estimated glomerular filtration rate, HDL: high-density lipoprotein, LDL: low-density lipoprotein, hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein, CK-MB: creatine kinase-MB, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, mRS: modified Rankin Scale.
Data are presented as either mean ± standard deviation or number.
Plasma D-dimer levels according to stroke etiology and prognosis
TOAST classification | All |
Good outcome |
Poor outcome |
||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
n (%) | Mean±S (µg/mL) | n (%) | Mean±SD (µg/mL) | n (%) | Mean±SD (µg/mL) | ||
LAA | 64 (22.1) | 0.9±2.3 | 46 (20.5) | 0.5±0.6 | 18 (27.3) | 1.9±4.3 | 0.015 |
SVO | 79 (27.2) | 0.4±0.5 | 72 (32.1) | 0.3±0.4 | 7 (10.6) | 0.8±1.0 | 0.548 |
CE | 50 (17.2) | 1.2±2.9 | 23 (10.3) | 0.7±0.9 | 27 (40.9) | 2.0±4.1 | 0.173 |
OD | 3 (1.0) | 0.4±0.1 | 3 (1.3) | 0.4±0.1 | 0 | ||
UD | 94 (32.4) | 0.9±1.8 | 80 (35.7) | 0.7±1.6 | 14 (21.2) | 2.3±2.5 | 0.001 |
TOAST, tial of org 10172 in acute stroke treatment; SD, standard deviation; LAA, large-artery atherosclerosis; SVO, small-vessel occlusion; CE, cardioembolism; OD, other determined; UD, undetermined.
Data are presented as either mean ± standard deviation or number.
Multivariate logistic regression analysis for poor outcome
Variables | Model 1 |
Model 2 |
||
---|---|---|---|---|
Adjusted OR (95% CI) | Adjusted OR (95%CI) | |||
Age (increase per unit) | 1.11 (1.05-1.16) | <0.001 | 1.10 (1.03-1.16) | 0.003 |
Sex (Female) | 0.97 (0.42-2.24) | 0.938 | 1.29 (0.41-4.10) | 0.660 |
Hypertension | 1.23 (0.39-3.91) | 0.723 | 3.56 (0.60-21.17) | 0.163 |
Diabetes | 2.51 (1.11-5.66) | 0.026 | 3.08 (0.96-9.85) | 0.058 |
Atrial fibrillation | 2.24 (0.86-5.82) | 0.098 | 0.88 (0.21-3.65) | 0.860 |
Insular involvement | 3.16 (1.22- 8.16) | 0.018 | 1.54 (0.36-6.61) | 0.559 |
Heart rate (increase per unit) | 1.01 (0.99-1.03) | 0.511 | 1.01 (0.98-1.05) | 0.461 |
eGFR (increase per unit) | 0.99 (0.98-1.01) | 0.300 | 0.98 (0.96-1.01) | 0.132 |
Albumin (increase per unit) | 0.62 (0.28-1.36) | 0.234 | 0.34 (0.12-0.96) | 0.041 |
hs-CRP (increase per unit) | 1.16 (1.01-1.34) | 0.041 | 1.14 (0.95-1.36) | 0.166 |
CK-MB (increase per unit) | 1.12 (1.00-1.25) | 0.053 | 0.99 (0.80-1.23) | 0.932 |
D-dimer (increase per unit) | 1.24 (1.04-1.49) | 0.019 | 1.11 (0.87-1.41) | 0.411 |
NIHSS (increase per unit) | 1.89 (1.50-2.39) | <0.001 |
eGFR: estimated glomerular filtration rate, hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein, CK-MB: creatine kinase-MB, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale.